自从杨宪被诛后，明太祖认为胡惟庸有才干，很宠信他。胡惟庸也自觉奋进，曾以遇事小心谨慎博得明太祖欢心，进一步获得明太祖的宠信。胡惟庸为此当了多年独相，生杀废黜大事，有的不报告明太祖便独断专行。内外各部门的奏章，他都先拿来看，凡是不利于自己的，便扣下不上呈。各方面热衷功名之徒，以及失去了职位的功臣武夫，竞相奔走于其门，贿送金帛、名马、玩好之物，不可胜计。大将军徐达极恨胡惟庸的奸恶，向明太祖进言其恶行。胡惟庸于是诱惑徐达的守门人福寿，图谋害徐达，但被福寿揭发。
洪武八年（1375年）正月，刘伯温生病，明太祖皇帝朱元璋于是派胡惟庸带上医生前去探视刘伯温，可胡惟庸却暗中对刘伯温下毒。
刘伯温死了以后，胡惟庸为人更加的无所顾忌。
胡惟庸与当今的太师李善长互相勾结，将自己哥哥的女儿嫁给了李善长的侄子李佑为妻。学士吴伯宗弹劾胡惟庸，差点大祸临头。此后，胡惟庸的权势更盛。
洪武十年（1377年），胡惟庸进左丞相，位居百官之首。
胡惟庸随着自己的权势不断地增大，就日益骄横跋扈，竟然擅自决定官员人等的生杀升降，勾结中丞涂节、御史大夫陈宁等，并令陈宁坐中书省，阅天下兵马，准备谋反计划。
洪武十二年（1379年），在胡惟庸定远老家的井中，突然生出石笋，出水数尺深，献媚的人争相说这是祥瑞之兆。其实这哪里是什么祥瑞之兆，当时精通命理占卜术数的赖有福就看了出来，胡惟庸分明是离死不远。井中出笋，井谐音为尽，笋谐音为损。胡惟庸作恶多端，一家当不久尽数损伤，必不得好死。果然没多久，胡惟庸的儿子坐着的马车在街道横冲直撞，居然把自己摔出去，直接当场摔死。
之前那些溜须拍马的人还说胡惟庸祖父三代的坟墓上，晚上都有火光，照亮夜空。胡惟庸听了之后，很是得意洋洋。可是如今，自己的儿子横尸街道，气愤不过的胡惟庸擅自处死马夫。
明太祖皇帝朱元璋深知胡惟庸仗势欺人，违法乱纪的。明太祖朱元璋对于中书省丞相胡惟庸的“异心”，并不是没有耳闻的。之前，大将军徐达和大学士吴伯宗或暗或明都曾提醒过明太祖皇帝朱元璋。
明太祖皇帝朱元璋只是在等待一个机会，毕竟胡惟庸也是跟着打过江山的，有立过功，不好直接处置他。而胡惟庸儿子之死，胡惟庸擅自没有经过有关的法律部门的审核，就把驾车的马夫杀死，这是违法的大事情，正是一个除掉胡惟庸的好时机。
胡惟庸擅自将驾车的人杀死的消息传到了王宫之中，明太祖朱元璋勃然大怒，命令胡惟庸他给死者马夫偿命。而胡惟庸却请求皇帝朱元璋要用金帛去补偿驾车车夫的家人，明太祖朱元璋不许。因此胡惟庸感到害怕了，便与御史大夫陈宁、中丞涂节等人图谋起事，密告四方以及依从于自己的武臣。
洪武十二年九月二十五日（1379年11月4日），占城国来进贡，胡惟庸等人却不报告明太祖朱元璋此事。
宦官出来看见到了这个事情，于是就进宫奏告明太祖朱元璋。明太祖朱元璋听说之后，大怒，立刻下敕令责备中书省臣。
胡惟庸和汪广洋叩头谢罪，但是却暗暗地将罪过归咎于礼部，礼部大臣又归咎于中书。明太祖朱元璋知道之后，更加愤怒，于是将各臣僚全部关押起来，究问其为首主持的人。
不久，明太祖朱元璋赐汪广洋死，汪广洋的小妾陈氏为他陪死。
明太祖朱元璋问知陈氏乃是被入官的陈知县的女儿，大怒说：“被没入官的妇女，只给功臣家。文臣怎么得到？”
朱元璋便颁下敕令命法司调查。于是胡惟庸以及六部属官都应当被判罪。洪武十三年正月二日（1380年2月8日），涂节便将祸变上报，告发了胡惟庸。御史中丞商暠当时被贬为中书省吏，也告发了胡惟庸的阴谋。明太祖朱元璋大怒，下令廷臣轮番讯问，词语连及陈宁、涂节。正月六日（2月12日），廷臣说：“涂节本来参预阴谋，见事情不成，这才将变乱上告，不可不杀。”于是，明太祖下令诛杀胡惟庸、陈宁和涂节。